FDA Hoa Kỳ từ chối phê duyệt Tenapanor chất ức chế NHE3 - 2/3

Vào tháng 12 năm 2017, Fosun Pharma đã nhận được giấy phép phát triển và thương mại hóa độc quyền của tenapanor tại Trung Quốc (bao gồm Trung Quốc Đại lục, Đặc khu hành chính Hồng Kông và Ma Cao) từ Ardelyx. Vào tháng 9 năm 2019, các ứng dụng thử nghiệm lâm sàng IBS-C của máy tính bảng tenapanor đã được chấp nhận; vào tháng 12 năm 2019, các ứng dụng thử nghiệm lâm sàng viên nén tenapanor tăng phốt phát trong máu đã được chấp nhận.

Trong điều trị IBS-C, tenapanor làm giảm sự hấp thụ natri của ruột non và ruột già bằng cách ức chế NHE3 trên bề mặt trên cùng của tế bào biểu mô ruột, dẫn đến tăng tiết nước vào lòng ruột, do đó làm tăng tốc độ ruột. nhu động và làm cho phân mềm và lỏng hơn. Bệnh nhân IBS-C có nhu động ruột tăng lên và giảm đau bụng. Trên các mô hình động vật, tenapanor cũng được chứng minh là làm giảm đau bụng bằng cách giảm quá mẫn nội tạng và giảm tính thấm của ruột. Trên mô hình chuột bị quá mẫn ở ruột kết, tenapanor làm giảm chứng tăng vi-rút nội tạng (VHL) và bình thường hóa tính dễ bị kích thích của các tế bào thần kinh cảm giác ở ruột kết.

Tại Hoa Kỳ, vào tháng 9 năm 2020, tenapanor (tên thương mại: Ibsrela, viên nén 50mg) đã được FDA chấp thuận. Thuốc được dùng bằng đường uống hai lần một ngày để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị IBS-C, làm tăng nhu động ruột và giảm đau bụng. Cần chỉ ra rằng trong điều trị IBS-C, nhãn thuốc Ibsrela có kèm theo cảnh báo hộp đen: nó chỉ ra rằng có nguy cơ mất nước nghiêm trọng ở bệnh nhi. Thuốc bị cấm sử dụng cho bệnh nhân dưới 6 tuổi. Ở chuột non, tenapanor có thể gây chết, có lẽ là do mất nước. Ibsrela không nên được sử dụng cho bệnh nhân từ 6 đến dưới 12 tuổi. Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của Ibsrela ở bệnh nhi dưới 18 tuổi.

cơ chế hoạt động của tenapanor

Trong điều trị tăng phosphat máu ở bệnh nhân lọc máu ngoài thận, vì chức năng của NHE3 là trao đổi proton (H +) và hấp thụ natri (Na +), tenapanor ức chế NHE3 trên bề mặt trên cùng của tế bào biểu mô ruột. và làm tăng proton nội bào (H +). Các proton (H +) thắt chặt có chọn lọc các liên kết giữa các tế bào, dẫn đến thay đổi cấu trúc trong các kết nối tế bào biểu mô, làm giảm tính thấm đặc hiệu của phosphat, dẫn đến các con đường nội bào (con đường nội bào, con đường chính để hấp thụ phosphat trong chế độ ăn)) của photphat bị giảm, do đó làm giảm nồng độ photpho trong huyết thanh. Con đường nội bào đề cập đến con đường mà chất dinh dưỡng và nước đi vào khoảng gian bào thông qua các điểm nối chặt chẽ giữa các tế bào biểu mô liền kề, rồi vào máu. Dữ liệu lâm sàng và tiền lâm sàng cho thấy tenapanor ức chế NHE3 và không ảnh hưởng đến con đường hấp thu của các đại phân tử.

Ardelyx đã thực hiện 3 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của tenapanor trong việc kiểm soát phốt pho huyết thanh ở bệnh nhân người lớn được lọc máu CKD: (1) 2 thử nghiệm đơn trị liệu - nghiên cứu đơn trị liệu ngắn hạn giai đoạn 3 BLOCK (n=219,12 tuần ), liệu pháp đơn tác nhân dài hạn Nghiên cứu PHREEDOM giai đoạn 3 (n=423, 52 tuần); (2) 1 thử nghiệm cơ chế kép-Nghiên cứu AMPLIFY giai đoạn 3 (n=235, 4 tuần), đánh giá sự kết hợp tenapanor Liệu pháp cơ chế kép của chất kết dính phốt phát được so sánh với chất kết dính phốt phát sử dụng một lần.

Tất cả ba thử nghiệm pha 3 đều đáp ứng các tiêu chí chính và phụ chính: tenapanor, ngắn hạn, dài hạn, và kết hợp với chất kết dính phốt phát làm giảm đáng kể nồng độ phốt pho trong huyết thanh. Ardelyx cũng đang thực hiện một nghiên cứu mở rộng nhãn mở NORMALIZE (n=171) để đánh giá khả năng của tenapanor một mình hoặc kết hợp với sevelamer để đạt được mức phốt pho bình thường (2,5–4,5 mg / dL).